Ο Δημήτριος Ν. Νίκας, MD, PhD, FESC είναι Επεμβατικός Καρδιολόγος.
Α’ Καρδιολογική Κλινική,  Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

Εισαγωγή

Το Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (ΑΕΕ) κατατάσσεται ως η τρίτη αιτία θανάτου μετά τα καρδιακά νοσήματα και τις κακοήθεις νόσους. Με βάση τα επιδημιολογικά στοιχεία που προέρχονται από την μελέτη Framingham Heart Study, υπολογίζεται ότι στις Η.Π.Α. 600.000 ασθενείς πάσχουν από ένα νέο ή υποτροπιάζων ΑΕΕ. Η πλειοψηφία αυτών είναι ισχαιμικού τύπου (83%), 10% είναι αιμορραγικού τύπου και 7% είναι υπαραχνοειδείς αιμορραγίες.
Το πιο συχνό αίτιο του ισχαιμικού ΑΕΕ (61%) εμφραγματική απόφραξη των εγκεφαλικών αγγείων σε έδαφος αγγειακής αθηρωμάτωσης ή θρομβωσης in situ. Το επόμενο πιο συχνό αίτιο είναι η εμβολή αθηρωματικού ή θρομβωτικού υλικού που προέρχεται στο μεγαλύτερο ποσοστό από την σύστοιχη πάσχουσα έσω καρωτίδα. Γενικά, η νόσος των καρωτίδων ευθύνεται για το 20% όλων των ΑΕΕ (1). Σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού αθηρωματική νόσο των καρωτίδων, έχει αποδειχθεί ότι η πρώιμος κίνδυνος εκδήλωσης ΑΕΕ – μέσα στους προσεχείς 3 μήνες – μπορεί να φτάσει το 27.0% ανά μήνα, για τους ασθενείς που πάσχουν από σημαντική νόσο καρωτίδων με αιμοδυναμικές διαταραχές, και περίπου 5.2% για αυτούς που δεν έχουν σημαντικού βαθμού αιμοδυναμικές διαταραχές (2). Η πιθανότητα εκδήλωσης μείζονος ΑΕΕ μέσα σε 2 μήνες μετά την εκδήλωση Παροδικού Ισχαιμικού Επεισοδίου (ΠΙΕ) σχετιζόμενο με στένωση της σύστοιχης έσω καρωτίδας ανέρχεται σε 20,1% (3).  Η 10έτης θνησιμότητα των ασθενών που έχουν υποστεί μικρό ΑΕΕ (“minor stroke”) σε εγκεφαλική περιοχή σχετιζόμενη με τη σύστοιχη πάσχουσα έσω καρωτίδα είναι 32% ενώ η πιθανότητα υποτροπής ΑΕΕ σοβαρότερης μορφής (“μείζων ΑΕΕ – major stroke”) είναι 14% για το ίδιο χρονικό διάστημα (4). Πέραν όμως από την σοβαρότητα του ΑΕΕ στη δημόσια υγεία εξίσου σημαντική είναι και η οικονομική επιβάρυνση καθώς υπολογίζεται περίπου $3.6 δισεκατομμύρια ($5,912/ασθενή) ξοδεύονται για βραχύχρονη νοσηλεία ασθενών που πάσχουν από ΑΕΕ. Στοιχεία που προέρχονται από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πάτρας αναδεικνύουν το ΑΕΕ ως μία από τις πιο πολυδάπανες αιτίες νοσηλείας στα Ελληνικά νοσοκομεία με συνολικό κόστος νοσηλείας το  €1.551.445,00 για 429 νοσηλευόμενους ασθενείς με ΑΕΕ. Το μέσο ενδονοσοκομειακό κόστος ανά ασθενή ανήλθε σε  €3.624,9 (± 2.695,4) (5).

Ασυμπτωματική νόσος καρωτίδων
    
    Η παρουσία νόσου των καρωτίδων σε ασυμπτωματικούς ασθενείς είναι συχνή. Επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν ότι η επίπτωση της νόσου των καρωτίδων με στένωση στην έσω καρωτίδα >50% στο γενικό πληθυσμό ανέρχεται στο 7% των ανδρών και το 5% των γυναικών ηλικίας άνω των 65 ετών (6). Σε ασθενείς με εκδηλωμένη καρδιακή νόσο (ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) ή περιφερική αγγειακή νόσο, περίπου 20-30% πάσχει από στένωση της έσω καρωτίδας > 60% (7, 8). Οι ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να υποστούν ΑΕΕ στο μέλλον σε σχέση με αυτούς που δεν πάσχουν από νόσο καρωτίδων αλλά σαφώς μικρότερο κίνδυνο από αυτούς που πάσχουν από συμπτωματική νόσο καρωτίδων. Η πιθανότητα εκδήλωσης παροδικού ή μείζονος ΑΕΕ στους ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων κυμαίνεται από 3.5% για μείζων ΑΕΕ  ανά έτος έως 10.1% για το συνδυασμό μείζονος και παροδικού ΑΕΕ ανά έτος (9, 10). Για τους ασθενείς με αιμοδυναμικές διαταραχές αποδιδόμενες στη στένωση της έσω καρωτίδας ο κίνδυνος υπολογίζεται ως 7πλάσιος αυτού του γενικού πληθυσμού. Γενικότερα οι ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων έχουν σαφώς υψηλότερο του γενικού πληθυσμού κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια (10).
    Η αντιμετώπιση της νόσου της καρωτίδας είναι σήμερα εφικτή με φαρμακευτικές και επεμβατικές παρεμβάσεις. Η επεμβατική αντιμετώπιση της νόσου επιτυγχάνεται είτε με χειρουργική αφαίρεση της αθηρωματικής πλάκας στο σημείο της στένωσης (ενδαρτηρεκτομή) είτε με την κάλυψη της αθηρωματικής πλάκας με τοποθέτηση αρτηριακής ενδοπρόθεσης (stent) μετά από διαδερμική ενδαγγειακή αγγειοπλαστική με μπαλόνι. Και οι δύο μέθοδοι έχουν σαν βασικό σκοπό την διάνοιξη της στενωμένης περιοχής έτσι ώστε να ελαττωθούν οι ταχύτητες ροής διαμέσω της στένωσης και ταυτόχρονα την αφαίρεση ή κάλυψη της αθηρωματικής πλάκας με stent, αντίστοιχα. Τόσο η ενδαρτηρεκτομή όσο και η αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα τους σε ασθενείς με συμπτωματική ή ασυμτπωματική σοβαρή  στένωση της έσω καρωτίδας (11-14).
    Στη συνέχεια θα εξετάσουμε αναλυτικά την θέση της κάθε μίας από θεραπευτικές λύσεις (ενδαρτηρεκτομή, αγγειοπλαστική με stent ή φαρμακευτική συντηρητική αγωγή) στην διαχείριση ενός ασθενή με ασυμπτωματική σοβαρή νόσο των καρωτίδων. 
 
Ενδαρτηρεκτομή

    Η ενδαρτηρεκτομή αποτελεί την πιο καταξιωμένη επεμβατική μέθοδο αντιμετώπισης της νόσου των καρωτίδων. Η ενδαρτηρεκτομή προτάθηκε σαν μέθοδος αποκατάστασης της νόσου των καρωτίδων περίπου το 1950 από τον C. Miller Fisher και διενεργήθηκε για πρώτη φορά το 1954, από τον DeBakey στις ΗΠΑ και από τον Eastcott στη Μεγ. Βρεττανία. Από τότε πέρασαν περίπου 40 χρόνια μέχρι να επιβεβαιωθεί ότι η ενδαρτηρεκτομή αποτελεί έναν ασφαλή επεμβατικό τρόπο επιτυχούς πρόληψης του ΑΕΕ σε ασθενείς με νόσο καρωτίδων.  Η μελέτη North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) που δημσιεύτηκε το 1991 αποτέλεσε την πρώτη μελέτη που απέδειξε την αποτελεσματικότητα της ενδαρτηρεκτομής στην πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με σημαντική νόσο καρωτίδων (11). Λίγα χρόνια αργότερα τα ευεργετικά αποτελέσματα της επιβεβαιώθηκαν και σε ασθενείς με μετρίου βαθμού αλλά συμπτωματική στένωση των καρωτίδων (12) .
    Με αδιαμφισβήτητη την αποτελεσματικότητα της ενδαρτηρεκτομής σε ασθενείς με συμπωματική νόσο καρωτίδων διερευνήθηκε και η αποτελεσματικότητα της σε ασθενείς με ασυμπτωματική αλλά σοβαρού βαθμού στένωση των καρωτίδων. Δύο σημαντικές τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της ενδαρτηρεκτομής και στους ασυμπτωματικούς ασθενείς.  Η μελέτη ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) αποτέλεσε μία τυχαιοποιημένη, προοπτική, πολυκεντρική μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η μακροχρόνια έκβαση ασυμπτωματικών ασθενών με στένωση της έσω καρωτίδας >60% οι οποία υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή σε σχέση με αυτούς που έλαβαν τη μέγιστη φαρμακευτική αγωγή. (15) Η φαρμακευτική αγωγή συμπεριλάμβανε την χορήγηση ασπιρίνης άπαξ ημερησίως και την φαρμακευτική τροποιήση όλων των παραγόντων κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια δευτερογενούς πρόληψης καρδιαγγειακών νοσημάτων. Μετά από μακροχρόνια παρακολούθηση 5 ετών (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 2,7 έτη) ο κίνδυνος ΑΕΕ ή θανάτου στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή ήταν 5.1% έναντι 11.0% για τους ασθενείς που έλαβαν επιθετική φαρμακευτική αγωγή (risk reduction 53%, 95% confidence intervals of 22% - 72%, p<0.01).
    Σχετικά πρόσφατα δημοσιεύτηκε και μία επίσης σημαντική μελέτη της αποτελεσματικότητας της ενδαρτηρεκτομής σε ασθενείς με νόσο καρωτίδων που δεν είχαν πρόσφατο ΑΕΕ ή ΠΙΕ. Στη μελέτη ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) συνολικά 3120 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν σε ενδαρτηρεκτομή ή σε πλήρη φαρμακευτική αγωγή και παρακολουθήθηκαν προοπτικά για 5 έτη (16).  Στη μελέτη αυτή η πιθανότητα εκδήλωσης επιπλοκών στις 30 ημέρες μετά την επέμβαση ενδαρτηρεκτομής ήταν 3.1%. Κίνδυνος συμβατός με τα διεθνή δεδομένα για επέμβαση ενδαρτηρεκτομής σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Οι ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή είχαν στατιστικώς σημαντικά καλύτερη πρόγνωση όσον αφορά την εκδήλωση θανάτου ή ΑΕΕ (μείζονος ή ελάσσονος) κατά την συνολική διάρκεια παρακολούθησης των 5 ετών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3.4 έτη). Ακόμα και όταν συνυπολογιστεί η πιθανότητα του περιεπεμβατικού ΑΕΕ στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή, ο κίνδυνος για ΑΕΕ στα 5 έτη παραμένει στατιστικά σημαντικά χαμηλότερος από αυτόν των ασθενών που θεραπεύτηκαν συντηρητικά  (6.4% έναντι 11.8%, p<0.0001, για το σύνολο των ΑΕΕ). Στην ανάλυση ανά κατηγορίες ασθενών (subgroup analysis) διαπιστώθηκε ότι το κέρδος όσον αφορά την πρόληψη ΑΕΕ αφορούσε και τα δύο φύλα – άνδρες και γυναίκες – αλλά κυρίως τους ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.
    Προηγούμενες μελέτες είχαν ήδη αποδείξει ότι η ενδαρτηρεκτομή ελαττώνει την πιθανότητα εκδήλωσης ΑΕΕ. Σε μία πολυκεντρική μελέτη οι Hobson RW et al απέδειξαν ότι σε έναν πληθυσμό 444 ανδρών με μετρίου ή σοβαρού βαθμού στένωση της έσω καρωτίδας (στένωση > 50%) ο κίνδυνος για την εκδήλωση οποιονδήποτε νευρολογικών συμβαμάτων ελαττώθηκε σημαντικά στην ομάδα που υποβλήθηκε σε ενδαρτερεκτομή από ότι στην ομάδα που έλαβε την μέγιστη φαρμακευτική αγωγή (17). Σε χρόνο παρακολούθησης 47.9 μήνες  ο κίνδυνος νευρολογικών συμβαμάτων στην ομάδα ενδαρτηρεκτομής ήταν 8.0% έναντι 20.6% στην ομάδα συντηρητικής θεραπείας (p<0.001). Στην ίδια όμως μελέτη φάνηκε ότι δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στο συνδυασμένο τελικό σημείο εμφάνισης ΑΕΕ ή/και θανάτου (41.2% για την ομάδα της ενδαρτηρεκτομής έναντι 44.2% για ομάδα της συντηρητικής θεραπείας, σχετικός κίνδυνος 0.92, 95% confidence intervals 0.69 -1.22). Η πλειοψηφία των θανάτων οφείλονταν σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα.
    Αποδεικνύεται ότι η ενδαρτηρεκτομή προσφέρει σημαντική ελάττωση στην πιθανότητα εκδήλωσης ΑΕΕ σε ασθενείς με μετρίου ή σοβαρού βαθμού νόσο των καρωτίδων αλλά όχι σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών. Μία πολύ σημαντική  ανάλυση του τύπου των ΑΕΕ που εκδηλώνονται σε ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο των καρωτίδων, διενεργήθηκε στα πλαίσια της θεμελιώδους μελέτης NASCET. Στην υπο-μελέτη αυτή όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη NASCET λόγω αντιπλευρής στένωσης της έσω καρωτίδας παρακολουθήθηκαν για τη πιθανή εκδήλωση AEE στο αντίστοιχο με τη στένωση ημισφαίριο που αντιστοιχούσε σε ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων (18). Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε ότι το 45% των ΑΕΕ που εκδήλωσαν αυτοί οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν ασυμπτωματική στένωση από 60-99% της έσω καρωτίδας, οφείλονταν σε μικροισχαιμικά εν τω βάθει επεισόδια (lacunar strokes) ή καρδιοεμβολικά επεισόδια. Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα αυτά χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής καθώς στη παρούσα υπο-μελέτη η πλειοψηφία των ασθενών που συμμετείχαν είχαν εξ ορισμού ετερόπλευρη συμπτωματική νόσο των καρωτίδων. Τα αποτελέσματα της υπο-μελέτης αυτής είναι πιθανό να μην μπορούν να εφαρμοστούν στους ασθενείς με μονήρη ασυμπτωματική νόσο των καρωτίδων.
    Τα όφελος των ασυμπτωματικών ασθενών που υποβάλλονται σε ενδαρτηρεκτομή είναι σχετικά μικρό. Αυτό απέδειξε και μία μετα-αναλυση που συμπεριέλαβε όλες τις μέχρι τότε δημοσιευμένες πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες μελέτες (19). Στην μετα-ανάλυση αυτή διαπιστώθηκε ότι το απόλυτο όφελος είναι 2% σε χρόνο παρακολούθησης περίπου 3.1 έτη. Το σημαντικότερο μειονέκτημα της μετά-ανάλυσης αυτής ήταν ότι δεν υπήρχε κοινός τρόπος καθορισμού του βαθμού στένωσης της έσω καρωτίδας εγείρωντας έτσι ερωτήματα για την πραγματική κλινική ερμηνία των αποτελεσμάτων αυτής της μετα-ανάλυσης.
    Διαπιστώνεται ότι η ενδαρτηρεκτομή προσφέρει ουσιαστικά μικρό όφελος όταν  διενεργείται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Για αυτό και πρέπει να περιορίζεται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με παράγοντες υψηλού κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ στο μελλόν όπως είναι: μεγάλου βαθμού στένωση (>80%), ο διαβήτης και επιβεβαιωμένο με απεικονιστική μέθοδο προηγούμενα σιωπηλά ΑΕΕ ή των συνδυασμό αυτών (18).

Αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent

    Η αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent και με τη χρήση συσκευής προστασίας του εγκεφάλου θεωρείται σήμερα ισοδύναμη της ενδαρτηρεκτομής για την αντιμετώπιση ασθενών με συμπτωματική ή ασυμπτωματική νόσο των καρωτίδων επιδεικνύοντας αξιόλογα και μακροχρόνια αποτελέσματα (13, 14).  Επιπλέον προσφέρει τα πλεονεκτήματα μίας λιγότερο επεμβατικής μεθόδου με λιγότερες τοπικές επιπλοκές (τοπικό αιμάτωμα στη περιοχή της ενδαρτερεκτομής, μικρότερη συχνότητα φλεγμονής του χειρουργικού τραύματος και τραυματισμού του κρανιακού νεύρου), και καλύτερο αισθητικό αποτέλεσμα (απουσία ουλής στον τράχηλο). Επιπλέον, καθώς πραγματοποιείται με τοπική αναισθησία επιτρέπει τη συνεχή νευρολογική επιτήρηση του ασθενούς κατά την διάρκεια της επέμβασης. 
    Η μελέτη CAVATAS (Carotid And Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) τυχαιοποίησε 504 ασθενείς σε αγγειοπλαστική με ή χωρίς stent και σε ενδαρτηρεκτομή. Η έκβαση των ασθενών όσον αφορά το πρώτιστο καταληκτικό σημείο της εμφάνισης ΑΕΕ ή /και θάνατου στις 30-ήμερες μετά την επέμβαση ήταν ίδιο και στις 2 ομάδες ασθενών. Στη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών στα 3 χρόνια πάλι δεν υπήρχε διαφορά στο πρώτιστο καταληκτικό σημείο έκβασης (13). Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι ένα πολύ χαμηλό ποσοστό ασθενών (26%) έλαβε stent μετά την αγγειοπλαστική. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε να υποτιμά τα αποτελέσματα της αγγειοπλαστικής σε σχέση με την ενδαρτηρεκτομή.
Στη μελέτη SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at Hίgh Risk for Endarterectomy), 334 ασθενείς με συμπτωματική στένωση των καρωτίδων >50% ή ασυμπτωματική στένωση των καρωτίδων >80% και εκτιμήθηκαν ως ασθενείς υψηλού κινδύνου για ενδαρτηρεκτομή, τυχαιοποιήθηκαν να υποβληθούν είτε σε stenting καρωτίδων υπό την προστασία συσκευής πρόληψης εμβόλων προς τον εγκέφαλο (τύπου περιφερικού φίλτρου) είτε σε κλασσική ενδαρτηρεκτομή (20).  Στη μελέτη αυτή το τελικό συνδυασμένο σημείο του θανάτου, ΑΕΕ ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εκδηλώθηκε σε στατιστικά σημαντικά λιγότερους  ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε stenting με συσκευή προστασίας σε σχέση με αυτούς που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή (12.2% έναντι 20.1%, σχετική διαφορά 7.9%, 95% confidence intervals -16.4 – 0.7, p=0.004 for non-inferiority, p=0.053 for superiority).
Αυτές οι σημαντικές πολυκεντρικές, προοπτικές και τυχαιοποιημένες μελέτες καθιέρωσαν τo stenting των καρωτίδων με την χρήση συσκευής προστασίας ως επέμβαση ισοδύναμη με την ενδαρτηρεκτομή στη πρόληψη των ΑΕΕ σε ασθενείς με ασυμπτωματική ή συμπτωματική στένωση καρωτίδων. Παρόλα αυτά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του stenting της καρωτίδας συγκεκριμένα σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν υπάρχουν. Συμπεράσματα, μπορούν να εξαχθούν μόνο από μελέτες αγγειοπλαστικής με stent και οι οποίες συμπεριέλαβαν σημαντικό αριθμό ασυμτπωματικών ασθενών.
Οι Roubin G et al. παρακολούθησαν προοπτικά 528 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική και κατέγραψαν όλα τα καρδιαγγειακά συμβάντα στις 30 ήμερες και στα 5 χρόνια μετά τo stenting των καρωτίδων  (14). Τόσο στις 30 ημέρες όσο και στα 5 χρόνια μακροχρόνιας παρακολούθησης η συχνότητα εκδήλωσης ΑΕΕ η/και θανάτου ήταν σχετικά χαμηλή με σημαντική σχετική ελάττωση από τον 1ο έτος έναρξης της μελέτης προς το τελευταίο (συχνότητα  ΑΕΕ/θανάτου στις 30-ημέρες μετά την επέμβαση κατά τον 1ο έτος της μελέτης ήταν 7,1% σε σχέση με 3,1% το 5ο έτος της μελέτης, p<0.05 ). Στη μελέτη αυτή περίπου το 50% των ασθενών είχαν ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας. Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ της ομάδας των συμτπωματικών και των ασυμπτωματικών ασθενών τόσο την έκβαση τους στις 30 ημέρες όσο και στη μακροχρόνια παρακολούθηση των 5 ετών.  
Στη μελέτη CaRESS (Carotid Revascularization using Endarterectomy or Stenting Systems) μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα του stenting της καρωτίδας με τη χρήση συγκεκριμένης συσκευής προστασίας του εγκεφάλου (τύπου περιφερικού μπαλονιού αποκλεισμού σε συνδυασμό με καθετήρα αναρρόφησης, GuardWire Plus, Medtronic Vacsular) σε ένα ευρύτερο πληθυσμό ασθενών από ότι στις προηγούμενες μελέτες (21). Πρόκειται για προοπτική, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη μελέτη, στην οποία οι ασθενείς εντάσσονταν με αναλογία 2:1 προς ενδαρτηρεκτομή ή αγγειοπλαστική, αντίστοιχα. Στο σύνολο των 397 ασθενών που περιελήφθησαν στη μελέτη το μεγαλύτερο ποσοστό (68% στο σύνολο των ασθενών, 69% στην ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκε σε stenting) ήταν ασυμπτωματικοί ασθενείς. Στη μελέτη αυτή δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την εκδήλωση του πρωταρχικού συνδυασμένου τελικού σημείου του θανάτου, ΑΕΕ ή εμφράγματος του μυοκαρδίου στις 30 ημέρες (4.4% στην ομάδα της ενδαρτηρεκτομής έναντι 2.1% για το stenting) και στο 1ο έτος μετά την επέμβαση (14.3% ενδαρτηρεκτομή έναντι 10.9% stenting),  μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Στη μελέτη δεν έγινε ανάλυση της επίπτωσης των συμβαμάτων ξεχωριστά στην ομάδα των συμπτωματικών και των ασυμπτωματικών ασθενών.
Δεδομένα σχετικά με την έκβαση των ασθενών με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων προέρχονται και από μικρές μελέτες καταγραφής (registries). Οι μελέτες όμως αυτές σχεδιάστηκαν προκειμένου να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα συγκεκριμένων συσκευών αγγειοπλαστικής και stenting καρωτίδας, και όχι να εξαχθούν τελικά συμπεράσματα για την βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη έκβαση των ασθενών με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων. Επίσης, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες ανακοινώθηκαν σε διεθνή συνέδρια με τη μορφή περιλήψεων χωρίς να υποστούν διεξοδικό έλεγχο της μεθοδολογίας και των αποτελεσμάτων τους κατά την κρίση τους σε Ιατρικά περιοδικά διεθνούς κύρους.  

Φαρμακευτική αγωγή

Η εντατική φαρμακευτική αγωγή μαζί με την τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με αποδεδειγμένη αθηρωματική νόσο των περιφερικών ή των στεφανιαίων αγγείων αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία των ασθενών αυτών. Ο συνδυασμός αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων με στατίνες και αντυπερτασικά φάρμακα ελαττώνει σημαντικά τη πιθανότητα εκδήλωσης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια. (22)  Η εντατική φαρμακευτική αγωγή είναι απαραίτητη και για τους ασθενείς με ασυμπτωματική σημαντική νόσο των καρωτίδων ανεξάρτητα της τελικής αντιμετώπισης, επεμβατικής ή μη, της νόσου. (23)
Από πολλούς η φαρμακευτική αγωγή θεωρείται η μόνη θεραπεία της ασυμπτωματικής νόσου των καρωτίδων. Η πέραν της φαρμακευτικής αγωγής, επεμβατική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών σήμερα αμφισβητείται παρόλο που η αποτελεσματικότητα τουλάχιστον της ενδαρτηρεκτομής στους ασθενείς αυτούς είναι αποδεδειγμένη με μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες (ACAS και ACST) (15, 16). Οι επεμβατικές μέθοδοι (ενδαρτηρεκτομή ή stenting) έχουν σαν σκοπό την πρόληψη του ΑΕΕ. Όμως, το πιο συχνό σύμβαμα στις μελέτες αυτές ήταν η εκδήλωση εμφράγματος του μυοκαρδίου ή κάποιου άλλου, εκτός ΑΕΕ, καρδιαγγειακού συμβάντος. Οι ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων έχουν προφανώς  μεγαλύτερο κίνδυνο να υποστούν ένα καρδιακό παρά ένα εγκεφαλικό επεισόδιο. Η εκδήλωση του θανατηφόρου ή του μη θανατηφόρου ΑΕΕ ήταν το 2ο σε συχνότητα εκδήλωσης καρδιαγγειακό σύμβαμα στις μελέτες αυτές. Όμως, η πλειοψηφία των ΑΕΕ αυτών δεν αφορούσαν την κατανομή της πάσχουσας καρωτίδας, και οφείλονταν κυρίως σε μικροισχαιμικά εν τω βάθει (lacunars) ΑΕΕ που δεν σχετίζονται με την εμβολογόνο φύση των ΑΕΕ που προκαλούνται από την σοβαρή στένωση της καρωτίδας. Ακόμα και στη υπομελέτη της NASCET, που εξέτασε την έκβαση των ασθενών με αντίπλευρη ασυμπτωματική νόσο των καρωτίδων, το 45% των ΑΕΕ που αφορούσαν το σύστοιχο με την ασυμπτωματική στένωση της καρωτίδας εγκεφαλικό ημισφαίριο δεν οφείλονταν σε εμβολικά επεισόδια προερχόμενα από την στένωση της καρωτίδας (18).
Προκειμένου να εξετασθεί ή αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής αγωγής, στις μελέτες σύγκρισης της με την ενδαρτηρεκτομή πρέπει να διερευνηθεί η πραγματική συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπεία, τα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν και τελικώς να εξετασθεί κατά πόσον επιτεύθηκαν οι θεραπευτικοί στόχοι όπως αυτοί έχουν καθοριστεί από τις οδηγίες πρωτογενούς πρόληψης του ΑΕΕ σε ασθενείς με ασυμπτωματική σοβαρή νόσο καρωτίδων (23). Στην ιστορική μελέτη NASCET το ποσοστό των ασθενών που λάμβανε αντιαιμοπεταλιακά – κυρίως ασπιρίνη- ήταν 96-99%. Το ποσοστό όμως, των ασθενών που λάμβανε στατίνη ή γενικά υπολιπιδαιμικά φάρμακα ήταν μόνο 40% (11). Το χαμηλό αυτό ποσοστό έρχεται σε αντίθεση με την σύγχρονες οδηγίες σχετικά με την αντιμετώπιση ασθενών με στεφανιαία ή περιφερική αγγειοπάθεια για την πρόληψη ΑΕΕ, σύμφωνα με τις οποίες όλοι οι ασθενείς που πάσχουν από επιβεβαιωμένη ασυμπτωματική περιφερική αγγειοπάθεια πρέπει να λαμβάνουν στατίνη με στόχο LDL-C < 100mg/dl (recommendation level IA ) ή LDL – C < 70mg/dl recommendation level IIA) (22, 23). Με πιθανή την υπο-θεραπεία των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε συντηρητική αγωγή, είναι προφανές ότι τα οφέλη που προκύπτουν από την χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου (ενδαρτηρεκτομή) πιθανώς να υπερεκτιμούνται.
Παρόλο που στις περισσότερες μελέτες που συνέκριναν την ενδαρτηρεκτομή ή την αγγειοπλαστική καρωτίδων με την φαρμακευτική αγωγή,  αναφέρεται το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν την αντίστοιχη αντιαιμοπεταλιακή, αντιυπερτασική ή υπολιπιδαιμική αγωγή, σε καμία από αυτές δεν αναφέρεται τον ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκαν οι στόχοι πρωτογενούς πρόληψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στις πιο σύγχρονες  μελέτες ACAS και  ACST  παρόλο που το ποσοστό των ασθενών που ελάμβανε πλήρη φαρμακευτική αγωγή – ασπιρίνη, υπολιπιδαιμική και αντιυπερτασική αγωγή – ήταν υψηλό, δεν αναφέρεται πουθενά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκαν οι στόχοι πρωτογενούς πρόληψης έτσι ώστε να πληρούνται τα κριτήρια επιτυχίας της φαρμακευτικής αγωγής (15, 16).  Πιθανώς η σημασία της χειρουργικής αντιμετώπισης της ασυμπτωματικής νόσου της καρωτίδας να υπερεκτιμάται δεδομένου της ουσιαστικής αδυναμίας καθορισμού της επιτυχίας της φαρμακευτικής αγωγής.
Γενικά, το κέρδος από την ενδαρτηρεκτομή  όταν αυτή εκτελείται σε ασυμπτωματικούς ασθενείς είναι σχετικά μικρό. Στις μελέτες ACAS, ACST και στη μελέτη ECST (European Carotid Surgery Trial) ήταν περίπου 2% ανά έτος παρακολούθησης μετά την επέμβαση (15, 16, 24). Αυτό αντιστοιχεί σε περίπου 17 ασυμτπωματικούς ασθενείς που πρέπει να υποβληθούν σε ενδαρτηρεκτομή προκειμένου να προληφθεί 1 ΑΕΕ στη διάρκεια 5 ετών. Το θεραπευτικό αυτό κέρδος είναι παρόμοιο με την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου που επιτυγχάνεται με την διακοπή του καπνίσματος ή τον επαρκή έλεγχο της υπέρτασης (25-27).  
Με δεδομένη, λοιπόν, την περιεπεμβατική συχνότητα επιπλοκών περί το 3% (28) – τόσο για την ενδαρτηρεκτομή όσο και για την αγγειοπλαστική – και το όφελος περί το 2% κατ’ έτος, η συντηρητική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών με εντατική φαρμακευτική αγωγή και ουσιαστική τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου  ώστε να επιτευχθούν οι στόχοι πρωτογενούς πρόληψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων αποτελεί μία βάσιμη αντιμετώπιση των ασθενών με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδας.

Σύνοψη των θεραπευτικών μεθόδων και σύγχρονες κατευθύνσεις

    Η ασυμπτωματική νόσος των καρωτίδων αφορά ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών, ιδιαίτερα μεταξύ ασθενών με αποδεδειγμένη ή εκδηλούμενη καρδιαγγειακή νόσο. Ο κίνδυνος ΑΕΕ στους ασυμπωματικούς ασθενείς με σοβαρή στένωση στην έσω καρωτίδα δεν είναι αμελητέος και είναι σαφώς μεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού ενώ αυξάνεται ανάλογα με τον βαθμό στένωσης και τις προκαλούμενες αιμοδυναμικές διαταραχές.
    Το όφελος από τις επεμβατικές παρεμβάσεις – ενδαρτηρεκτομή ή αγγειοπλαστική με stent - στους ασθενούς αυτούς είναι σχετικά μικρό και σαφώς μικρότερο από το όφελος αντίστοιχων επεμβάσεων σε συμπτωματικούς ασθενείς. Τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες έχουν αποδείξει το όφελος θεραπείας των ασθενών αυτών με ενδαρτηρεκτομή έναντι συντηρητικής θεραπευτικής αγωγής. Σημειώνεται, όμως ότι πιθανώς το κέρδος της ενδαρτηρεκτομής να υπερεκτιμάται καθώς στις μελέτες αυτές δεν αναφέρεται το ποσοστό ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκαν οι πραγματικοί στόχοι πρόληψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (LDL-C< 100mg/dl, Αρτηριακή πίεση < 130/80mmHg, πλήρης διακοπή καπνίσματος, καθημερινό πρόγραμμα άσκησης).
    Όσον αφορά την αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, το όφελος της  σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν έχει αποδειχθεί με τυχαιοποιημένες μελέτες σε πληθυσμό αμιγώς ασυμπτωματικών ασθενών. Η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αποδεικνύεται από τυχαιοποιημένες μελέτες σε μικτούς πληθυσμούς ασθενών – συμπτωματικών και ασυμπτωματικών – και από την παραδοχή ότι η ισοδυναμία του stenting με την ενδαρτηρεκτομή σε μεικτούς πληθυσμούς μπορεί να ισχύει και στους ασυμπτωματικούς ασθενείς. Δεδομένου ότι αυτό δεν είναι αρκετό, εναγωνίως αναμένονται τα αποτελέσματα 2 μελετών που βρίσκονται ακόμα στη φάση τυχαιοποίησης ασθενών. Η μελέτη ACT 1 (Asymptomatic Carotid Trial) αποτελεί μία μελέτη σύγκρισης της αγγειοπλαστικής με stent και της ενδαρτηρεκτομής σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με σημαντικού βαθμού στένωση της έσω καρωτίδας με μέσο χειρουργικό κίνδυνο (29). Η μελέτη CREST (Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stent Trial) βρίσκεται στη φάση τυχαιοποίησης συμπτωματικών και ασυμπτωματικών ασθενών με σημαντική στένωση της έσω καρωτίδας (30).  Στη μελέτη αυτή ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στην πλήρη και εντατική φαρμακευτική θεραπεία των ασθενών με κριτήριο την επίτευξη του στόχου όπως αυτή καθορίζεται από τις οδηγίες πρωτογενούς πρόληψης  καρδιαγγειακών νοσημάτων.
    Η συντηρητική έντονη φαρμακευτική αγωγή μαζί με την ουσιαστική τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου θα μπορούσε να αποτελεί βάσιμη θεραπεία των ασθενών αυτών καθώς πληθυσμιακές μελέτες  πρόληψης έχουν αποδείξει σημαντική μακροχρόνια ελάττωση του κίνδυνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων συμπεριλαμβανομένου και του ΑΕΕ (31, 32). Όμως, η αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής αγωγής φαίνεται να υστερεί σε σχέση με την ενδαρτηρεκτομή όπως αυτό αποδείχθηκε από τυχαιοποιημένες μελέτες, παρόλη την αδυναμία των μελετών αυτών να προσδιορίσουν την πραγματικό ποσοστό επίτευξης των στόχων πρωτογενούς πρόληψης ΑΕΕ στην ομάδα ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν συντηρητικά (15, 16).
    Η σωστή αντιμετώπιση της σοβαρής στένωσης της καρωτίδας σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν έχει πλήρως τεκμηριωθεί. Για αυτό το λόγο, μεταξύ των ασυμπτωματικών ασθενών, η επιλογή αυτών που έχουν αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση ΑΕΕ έχει ιδιαίτερη σημασία. Τελευταία γίνεται ιδιαίτερη προσπάθεια να αναγνωριστούν κλινικά ή ανατομικά κριτήρια που να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο για την εκδήλωση ΑΕΕ. Στη μελέτη ACSRS (Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke) 1115 ασυμπτωματικοί ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μία περίοδο από 6-84 μήνες (μέσο διάστημα παρακολούθησης 37.1 μήνες) και καταγράφηκαν όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια στο διάστημα αυτό (33). Στη μελέτη αυτή αναγνωρίστηκαν ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ η εκδήλωση ΠΙΕ στο αντίστοιχο της στένωσης εγκεφαλικό ημισφαίριο και η αυξημένη κρεατινίνη ορού (>83 micromol / lit). Ο συνδυασμός των παραγόντων αυτών προσδιορίζει έναν πληθυσμό ασυμπτωματικών ασθενών με κίνδυνο εκδήλωσης ΑΕΕ μεγαλύτερο του συνηθισμένου. Πιθανώς η επεμβατική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών να έχει μεγαλύτερη σημασία. Στην ίδια επίσης μελέτη διαπιστώθηκε ότι με απεικονιστικές μεθόδους και τεχνικές ομαλοποίησης της εικόνας στο Duplex Ultrasound καρωτίδων, μπορούν να εντοπισθούν οι καρωτιδικές εκείνες πλάκες που ανεξάρτητα της στένωσης είναι πλάκες υψηλού κινδύνου για ΑΕΕ (34). Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν πρόσφατα και μία άλλη μελέτη στην οποία η ηχογένεια της αθηρωματικής καρωτιδικής πλάκας – όπως αυτή καθορίστηκε με ειδικό λογισμικό υπολογιστή Gray Scale Median (GSM) – καθιερώθηκε ως ισχυρός παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση ΑΕΕ μετά από αγγειοπλαστική και stenting (35). Όσο μικρότερη η ηχογένεια της πλάκας (GSM score < 25) τόσο μεγαλύτερη η πιθανότητα εκδήλωσης ΑΕΕ μετά αγγειοπλαστική της καρωτίδας.
    Η χρήση ειδικών συσκευών διακρανιακού υπερήχου (transcranial Doppler) έχει χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση ασθενών με ασυμπτωματική νόσο των καρωτίδων και υψηλότερο του συνηθισμένου κίνδυνο εκδήλωσης ΑΕΕ. Στη μελέτη των Molloy J και Μarkus  H, 111 ασθενείς με στένωση στη έσω καρωτίδα > 60% (69 συμπτωματικοί και 42 ασυμπτωματικοί) υποβλήθηκαν σε έλεγχο της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας με διακρανιακό υπερηχογραφικό Doppler  επί 1 ώρα για την ανίχνευση ασυμπτωματικών εμβολικών σημάτων (36). Τόσο στους συμπτωματικούς όσο και στους ασυμπτωματικούς ασθενείς η παρουσία εμβολικών σημάτων αποτελούσε παράγοντα κινδύνου πρώιμης εκδήλωσης ΑΕΕ ή ΠΙΕ.  Στην ίδια μελέτη αναγνωρίστηκε ότι η εξέλκωση της καρωτιδικής πλάκας αποτελεί επίσης σημαντικό παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ ή ΠΙΕ σε ασθενείς με ασυμπτωματική νόσο καρωτίδων.
    Από την άλλη μεριά, είναι επίσης πολύ σημαντικό να προσδιοριστούν οι ασθενείς που είναι υψηλού επεμβατικού κινδύνου. Με δεδομένο το σχετικά περιορισμένο όφελος από τις επεμβάτικες πράξεις στους ασθενείς αυτούς, οποιαδήποτε επεμβατική παρέμβαση, είτε ενδαρτηρεκτομή είτε αγγειοπλαστική με stent, πιθανώς να ήταν όχι μόνο ωφέλιμη αλλά και επιζήμια σε ασθενείς με υψηλό επεμβατικό κίνδυνο. Πολύ πρόσφατες μελέτες έχουν εστιάσει στην ανάδειξη παραγόντων που αυξάνουν τον περιεπεμβατικό κίνδυνο ασθενών που υποβάλλονται σε ενδαρτηρεκτομή ή αγγειοπλαστική με stent έτσι ώστε να σταθμίζεται καλύτερα το όφελος και το κόστος των επεμβατικών παρεμβάσεων σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.
    Η ηλικία (> 80 ετών), η φυλή (μη λευκή φυλή), η αντίπλευρη στένωση καρωτίδας, η παρουσία στεφανιαίας νόσου και η εξέλκωση της αθηρωματική πλάκας αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες περιεπεμβατικών επιπλοκών σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ενδαρτηρεκτομή (37). Ίδιοι είναι και οι παράγοντες που απομονώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αγγειοπλαστική με stent (38). Επιπλέον, σε άλλη μελέτη, το μήκος της βλάβης > 15mm και η στομιακή θέση της στένωσης στην έσω καρωτίδα αποτέλεσαν επιβαρυντικούς παράγοντες για την έκδηλωση ΑΕΕ ή/και θανάτου σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε stenting καρωτίδων (39).

Συμπέρασμα

    Η αντιμετώπιση ασθενών με ασυμπτωματική σοβαρή στένωση της έσω καρωτίδας δεν έχει πλήρως τεκμηριωθεί. Με βάση τα γνωστά επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με την πρωτογενή πρόληψη ασθενών με αποδεδειγμένη περιφερική αγγειοπάθεια, η εντατική φαρμακευτική αγωγή και η τροποιήση παραγόντων κινδύνου έχει πρωταρχική σημασία. Η θεραπευτική παρέμβαση είτε με ενδαρτηρεκτομή είτε με αγγειοπλαστική έχει αποδειχθεί ότι ελαττώνει την πιθανότητα εκδήλωσης ΑΕΕ στο μέλλον. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό το όφελος αυτό να σταθμίζεται έναντι των περιεπεμβατικών κινδύνων όπως αυτοί σήμερα, εξατομικευμένα, μπορούν να προσδιοριστούν για κάθε ασθενή με ασυμπτωματική σοβαρή στένωση καρωτίδων. 

 
References:


1.    Veith FJ, Amor M, Ohki T, et al. Current status of carotid bifurcation angioplasty and stenting based on a consensus of opinion leaders. J Vasc Surg. 2001;33(2 Suppl):S111-6.
2.    Blaser T, Hofmann K, Buerger T, Effenberger O, Wallesch CW, Goertler M. Risk of stroke, transient ischemic attack, and vessel occlusion before endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis. Stroke. 2002;33(4):1057-62.
3.    Eliasziw M, Kennedy J, Hill MD, Buchan AM, Barnett HJ. Early risk of stroke after a transient ischemic attack in patients with internal carotid artery disease. Cmaj. 2004;170(7):1105-9.
4.    Prencipe M, Culasso F, Rasura M, et al. Long-term prognosis after a minor stroke: 10-year mortality and major stroke recurrence rates in a hospital-based cohort. Stroke. 1998;29(1):126-32.
5.    Gioldasis G. In-hospital cost of patients with acute stroke in Greece. Thesis at University of Patras, Greece. 2008.
6.    O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research Group. Stroke. 1992;23(12):1752-60.
7.    Hennerici M, Aulich A, Sandmann W, Freund HJ. Incidence of asymptomatic extracranial arterial disease. Stroke. 1981;12(6):750-8.
8.    Berens ES, Kouchoukos NT, Murphy SF, Wareing TH. Preoperative carotid artery screening in elderly patients undergoing cardiac surgery. J Vasc Surg. 1992;15(2):313-21; discussion 322-3.
9.    Meissner I, Wiebers DO, Whisnant JP, O'Fallon WM. The natural history of asymptomatic carotid artery occlusive lesions. Jama. 1987;258(19):2704-7.
10.    Norris JW, Zhu CZ, Bornstein NM, Chambers BR. Vascular risks of asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 1991;22(12):1485-90.
11.    Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1991;325(7):445-53.
12.    Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1998;339(20):1415-25.
13.    Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial. Lancet. 2001;357(9270):1729-37.
14.    Roubin GS, New G, Iyer SS, et al. Immediate and late clinical outcomes of carotid artery stenting in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a 5-year prospective analysis. Circulation. 2001;103(4):532-7.
15.    Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Jama. 1995;273(18):1421-8.
16.    Halliday A, Mansfield A, Marro J, et al. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomised controlled trial. Lancet. 2004;363(9420):1491-502.
17.    Hobson RW, 2nd, Weiss DG, Fields WS, et al. Efficacy of carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. The Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1993;328(4):221-7.
18.    Inzitari D, Eliasziw M, Gates P, et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 2000;342(23):1693-700.
19.    Benavente O, Moher D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. Bmj. 1998;317(7171):1477-80.
20.    Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, et al. Protected carotid-artery stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med. 2004;351(15):1493-501.
21.    Carotid Revascularization Using Endarterectomy or Stenting Systems (CaRESS) phase I clinical trial: 1-year results. J Vasc Surg. 2005;42(2):213-9.
22.    Smith SC, Jr., Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. J Am Coll Cardiol. 2006;47(10):2130-9.
23.    Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation. 2001;103(1):163-82.
24.    Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. The European Carotid Surgery Trialists Collaborative Group. Lancet. 1995;345(8944):209-12.
25.    Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. Smoking cessation in relation to total mortality rates in women. A prospective cohort study. Ann Intern Med. 1993;119(10):992-1000.
26.    Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. Bmj. 1989;298(6676):789-94.
27.    Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet. 2000;355(9207):865-72.
28.    van der Vaart MG, Meerwaldt R, Reijnen MM, Tio RA, Zeebregts CJ. Endarterectomy or carotid artery stenting: the quest continues. Am J Surg. 2008;195(2):259-69.
29.    ACT 1 trial. Asymptomatic Carotid Trial. www. act1trial.com. Assecced at Dec 23, 2008.
30.    The CREST trial. www.cresttrial.org. Assessed at Dec 23, 2008.
31.    Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355(6):549-59.
32.    Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med. 2001;344(21):1608-21.
33.    Nicolaides AN, Kakkos SK, Griffin M, et al. Severity of asymptomatic carotid stenosis and risk of ipsilateral hemispheric ischaemic events: results from the ACSRS study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005;30(3):275-84.
34.    Nicolaides AN, Kakkos SK, Griffin M, et al. Effect of image normalization on carotid plaque classification and the risk of ipsilateral hemispheric ischemic events: results from the asymptomatic carotid stenosis and risk of stroke study. Vascular. 2005;13(4):211-21.
35.    Biasi GM, Froio A, Diethrich EB, et al. Carotid plaque echolucency increases the risk of stroke in carotid stenting: the Imaging in Carotid Angioplasty and Risk of Stroke (ICAROS) study. Circulation. 2004;110(6):756-62.
36.    Molloy J, Markus HS. Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis. Stroke. 1999;30(7):1440-3.
37.    Halm EA, Tuhrim S, Wang JJ, Rockman C, Riles TS, Chassin MR. Risk factors for perioperative death and stroke after carotid endarterectomy: results of the new york carotid artery surgery study. Stroke. 2009;40(1):221-9.
38.    Hofmann R, Niessner A, Kypta A, et al. Risk score for peri-interventional complications of carotid artery stenting. Stroke. 2006;37(10):2557-61.
39.    Sayeed S, Stanziale SF, Wholey MH, Makaroun MS. Angiographic lesion characteristics can predict adverse outcomes after carotid artery stenting. J Vasc Surg. 2008;47(1):81-7.