Ο Ροΐδης Νικόλαος  MD, PhD, DSc είναι Ορθοπαιδικός Χειρουργός Επιμελητής Α ΕΣΥ, Γ Ορθοπαιδική Κλινική, Νοσοκομείο ΚΑΤ Γενικός Γραμματέας Ελληνικής Αρθροσκοπικής Εταιρεία

Περίληψη  

Η χρήση βιολογικών παραγόντων στην σύγχρονη Ορθοπαιδική Χειρουργική παρουσιάζει σαφή θετική επίδραση. Η συλλογή αυξητικών παραγόντων και βλαστοκυττάρων είναι δυνατή από πολλαπλούς ιστούς με κανονιστικούς και λειτουργικούς τροποποιητικούς παράγοντες σε σχέση με την ανατομική περιοχή λήψης. Πειραματικές μελέτες αποκατάστασης στροφικού πετάλου σε ζώα προτείνουν ότι η γενετική τροποποίηση των βλαστοκυττάρων θα είναι σύντομα αναγκαία, ενώ μελέτες ανακατασκευής χόνδρινων και μηνισκικών ελλειμμάτων ότι ανώριμα βλαστικά κύτταρα είναι επαρκή χωρίς την απαραίτητη χρήση ικριωμάτων.

Σημαντικά εμπόδια εφαρμογής όσο και νομικά θέματα κανονισμών παραγωγής είναι υπαρκτά, αλλά σαφής πρόοδος έχει επιτευχθεί με βάση πολυάριθμες μελέτες σε ζώα. Πιστεύεται ότι η διενέργεια κλινικών μελετών με τήρηση των απαραίτητων κανονισμών θα έχει ως αποτέλεσμα την ενσωμάτωση των βιολογικών παραγόντων στην καθημερινή μας κλινική πρακτική τα επόμενα χρόνια. Σημαντική δουλειά απαιτείται ως προς τον καθορισμό των κατάλληλων τεχνικών εφαρμογής, την επιβεβαίωση της επάρκειας των ήδη χρησιμοποιούμενων τεχνικών και την περαιτέρω βελτίωση των βιολογικών παραγόντων μέσα από τα κατάλληλα μονοπάτια κανονιστικών λειτουργιών που εξασφαλίζουν την ασφαλή τους χρήση στον γενικό πληθυσμό.

Η Ορθοπαιδική Χειρουργική έχει να καταδείξει μια πολύ σημαντική πρόοδο στις τελευταίες δεκαετίες. Η πρόοδος αυτή συνίσταται τόσο την εκτίμηση των αποτελεσμάτων των χρησιμοποιούμενων θεραπειών όσο και στις χειρουργικές τεχνικές και τις εξελισσόμενες τεχνολογίες. Παρ’ όλα αυτά καλύτερα αποτελέσματα επούλωσης απαιτούνται στην αντιμετώπιση των ρήξεων του στροφικού πετάλου του ώμου, των μηνισκικών και χόνδρινων αλλοιώσεων του γόνατος, όσο και στην μη χειρουργική αντιμετώπιση της οστεοαρθρίτιδας (ΟΑ). Την τελευταία δεκαετία έχει δοθεί ιδιαίτερη έμφαση στην βιολογία της επούλωσης. Εχει μελετηθεί εκτενώς σε ποικίλες ερευνητικές μελέτες και διάφοροι βιολογικοί παράγοντες έχουν χρησιμοποιηθεί σε ποικίλες Ορθοπαιδικές εφαρμογές.^1-5

Στην Ιατρική των Αθλητικών Κακώσεων ως βιολογικοί παράγοντες αναφέρονται διάφοροι φυσικοί παράγοντες οι οποίοι λαμβάνονται και χρησιμοποιούνται με σκοπό την ενίσχυση μιας ιατρικής πράξης και/ή την βιολογία της επούλωσης. Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να είναι αυτομοσχεύματα, αλλομοσχεύματα ή ξενομοσχεύματα και αναφέρονται σε μια μεγάλη ποικιλία ιστών. Στην Ορθοπαιδική Χειρουργική το ενδιαφέρον εστιάζεται σε τρείς κύριες κατηγορίες: αυξητικοί παράγοντες, κύτταρα και ιστοί. Στην θεραπεία με αυξητικούς παράγοντες περιλαμβάνεται η λήψη και η εφαρμογή αυξητικών παραγόντων σε μια ανατομική περιοχή, όπως η χρήση πλάσματος πλούσιο σε αιμοπετάλια (PRP’s) προς ενίσχυση της επούλωσης μετά από μια μερική ρήξη τένοντα. Οι κυτταρικές θεραπείες περιλαμβάνουν την λήψη και εφαρμογή κυττάρων σε μια ανατομική περιοχή όπως η χρήση αυτόλογων χονδροκυττάρων στην αντιμετώπιση χόνδρινων ελλειμμάτων γόνατος. Οι ιστικές θεραπείες περιλαμβάνουν την χρήση ιστών προς αντικατάσταση κατεστραμμένων ανατομικών δομών ή ενίσχυσης της ανακατασκευής όπως στην περίπτωση μεταμόσχευσης αλλομοσχεύματος μηνίσκου. Πολλοί παράγοντες παρουσιάζουν επιδράσεις στην λειτουργία, την πιθανότητα επιτυχίας και τους διάφορους κανονισμούς χρήσης ή/και επιμέρους νομικές επιφυλάξεις που διέπουν την χρήση αυτών των παραγόντων.      

Κανονισμοί χρήσης

Είναι σημαντική η κατανόηση των κανονισμών χρήσης αυτών των βιολογικών παραγόντων και η συνακόλουθη δυνητική τους χρήση σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Είναι ιδιαιτέρως σημαντικό για τις κυτταρικές θεραπείες μιας και τα κύτταρα αποτελούν ζώντες βιολογικούς παράγοντες. Το 1997 η Αμερικάνικη FoodandDrugAdministration(US FDA) έθεσε σαφείς ομοσπονδιακούς κανονισμούς για παράγοντες εμπεριέχοντες ή που αποτελούνται από ανθρώπινα κύτταρα, ιστούς, διάφορα ιστικά ή κυτταρικά προϊόντα (HCT/Ps) που προορίζονται για εμφύτευση, μεταμόσχευση, έγχυση ή μεταφορά σε ανθρώπειο δέκτη. Το FDAέχει υιοθετήσει μια κλιμακωτή προσέγγιση των κανονιστικών διατάξεων που αντανακλά την εκτίμηση του σχετικού κινδύνου χρήσης αυτών των παραγόντων. Οι χαμηλού κινδύνου παράγοντες (HCT/Ps) ρυθμίζονται από το τμήμα 361 του Κώδικα Δημόσιας Υγείας το οποίο απαιτεί τα προϊόντα αυτά να παρασκευάζονται υπό κατάλληλες πρακτικές διαχείρισης ιστών έτσι ώστε να αποφευχθεί η εισαγωγή, μετάδοση ή εξάπλωση μεταδοτικών ασθενειών. Αυτά τα προϊόντα τα οποία συχνά αναφέρονται ως 361 προϊόντα, δεν απαιτούν κλινικές μελέτες ή διαδικασίες έγκρισης πριν την κυκλοφορία τους στην αγορά. Οι υψηλού κινδύνου παράγοντες (HCT/Ps) ρυθμίζονται από το τμήμα 351 του Κώδικα Δημόσιας Υγείας το οποίο επίσης απαιτεί τα προϊόντα αυτά να παρασκευάζονται υπό κατάλληλες πρακτικές διαχείρισης ιστών αλλά απαιτούνται και επιπρόσθετες σαφώς καθορισμένες διαδικασίες προκλινικής αναπτυξιακής φάσης, μελέτης και τελικής έγκρισης. Η προκλινική αναπτυξιακή διαδικασία περιλαμβάνει μελέτες σε ζώα καθώς και κλινικές μελέτες σε ανθρώπους για να αποδειχθεί η ασφάλεια και η επάρκειά τους. Αυτά τα προϊόντα τα οποία αναφέρονται και ως 351 προϊόντα, περνούν μια φάση τελικής έγκρισης πριν την εμφάνισή τους στις αγορές, η οποία περιλαμβάνει κλινικές μελέτες με την ταυτόχρονη εφαρμογή ενός νέου ερευνητικού φαρμάκου. Ο στόχος είναι η επίτευξη μιας άδειας εφαρμογής βιολογικών προϊόντων (BiologicsLicenseApplication). Στην συνέχεια ακολουθεί η άδεια κλινικής εφαρμογής και εμπορίου. Η όλη διαδικασία είναι ιδιαιτέρως χρονοβόρα και απαιτεί σημαντική οικονομική επιβάρυνση εμποδίζοντας την άμεση εφαρμογή και χρήση πολλών προϊόντων στην κλινική πρακτική. Η διαφοροποίηση χαμηλού 361 και υψηλού ρίσκου 351 βιολογικών παραγόντων βασίζεται σε τέσσερα κριτήρια τα οποία βοηθούν στον καθορισμό του κινδύνου ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Τα κριτήρια αυτά βασίζονται σε αρχές ελάχιστου χειρισμού, ομόλογης χρήσης, μη χρήση συνδυασμού προϊόντων και μη παρουσία συστημικής επίδρασης ή αυτόλογης χρήσης για ελαχιστοποίηση ανοσολογικού τύπου αντιδράσεων. Κάθε προϊόν τα οποίο δεν πληροί και τα τέσσερα προαναφερόμενα κριτήρια, χαρακτηρίζεται ως 351 προϊόν και απαιτεί προηγούμενη διαδικασία έγκρισης η οποία περιλαμβάνει μελέτες σε ζώα καθώς και κλινικές μελέτες για την απόδειξη της ασφάλειας και επάρκειας του προϊόντος.

Στην προηγούμενη δεκαετία το FDA έχει παρουσιάσει διευκρινίσεις και κανονισμούς στην χρήση βιολογικών παραγόντων (HCT/Ps), συμπεριλαμβανομένης μιας διευκρίνησης το 2005, ότι κάθε διαδικασία η οποία περιλαμβάνει χειρισμό ανθρώπινων κυττάρων για κλινική χρήση, υπόκειται σε τήρηση ομοσπονδιακών κανονισμών κατασκευής και επαγρύπνησης. Πολλά προϊόντα έχουν αποκλεισθεί από την τήρηση αυτών των κανονισμών και την ταξινόμησή τους ως βιολογικά προϊόντα (HCT/Ps) όπως μυελός οστών με ελάχιστο χειρισμό, ξενομοσχεύματα, παράγωγα αίματος και διάφορα προϊόντα έκκρισης ή που εξάγονται από άλλα βιολογικά υλικά. Κατά συνέπεια σήμερα, υλικό οστικού μυελού από αναρρόφηση (BMA) και PRP’sδεν έχουν κατηγοριοποιηθεί ως HCT/Psκαι κατά συνέπεια δεν απαιτείται προκλινική διαδικασία έγκρισης άλλη από την τήρηση ασφαλών κανόνων παρασκευής.

Με την ολοένα και αυξανόμενη χρήση θεραπειών οι οποίες βασίζονται σε βλαστοκύτταρα (stemcells) το FDAκαθορίζει αυστηρούς κανόνες χρήσης που βασίζονται στις αρχές της αυτόλογης χρήσης και του ελάχιστου τους χειρισμού. Συνεπώς η χρήση βλαστοκυττάρων σε ορθοπαιδικές κλινικές εφαρμογές υπόκειται τις διαδικασίες του αυστηρού μονοπατιού των 351 βιολογικών προϊόντων. Ειδικότερα, το FDAέχει γνωμοδοτήσει ότι δεν μπορούν να ληφθούν κύτταρα από μυελό των οστών, να καλλιεργηθούν και στην συνέχεια να εντεθούν στην άρθρωση του γόνατος γιατί δεν θεωρείται ότι συμμορφώνεται στον κανονισμό του ελάχιστου δυνατού χειρισμού. Επιπρόσθετα, όσο και αν βλαστοκύτταρα από λιπώδη ιστό (adiposederivedstemcells– ASCs) μπορούν να ληφθούν με διαδικασίες που σέβονται τον κανόνα του ελάχιστου χειρισμού το FDA δεν δέχεται ότι υποδόρια βιολογικά προϊόντα μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην άρθρωση του γόνατος και να θεωρηθούν ότι ακολουθούν τον κανονισμό της αυτόλογης χρήσης. Τέτοια προϊόντα μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε ανθρώπους μόνο σε αναπτυξιακή φάση προϊόντος με ταυτόχρονη χρήση υπό μελέτη νέου κλινικού φαρμάκου. Βλαστοκύτταρα τα οποία δεν ακολουθούν τα  κριτήρια του 361 τμήματος του Κώδικα Δημόσιας Υγείας δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν νόμιμα σε κλινικές εφαρμογές ή να κυκλοφορήσουν στο εμπόριο για ιατρική χρήση. 

Βασική έρευνα

Πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (PRP’s) και αναρρόφηση μυελού οστών (BMA– bonemarrowaspirate).

Διάφοροι βιολογικοί παράγοντες όπως πρωτεΐνες βιολογικών υγρών και ιστών έχουν αναγνωρισθεί ως αυξητικοί παράγοντες με σημαντική βιολογική επίδραση σε συγκεκριμένες λειτουργίες. Τα αιμοπετάλια έχουν σημαντικό ρόλο στην διαδικασία επούλωσης διότι εκκρίνουν ένα σημαντικό αριθμό αυξητικών παραγόντων και επιπλέον βιοενεργών πρωτεΐνών κατά την ενεργοποίησή τους. Έχουν αναπτυχθεί πολλές τεχνικές συμπύκνωσης αιμοπεταλίων και/ή αυξητικών παραγόντων και κατηγοριοποιούνται συνήθως ως θεραπείες αυξητικών παραγόντων. Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την ικανότητα του PRP στην προσέλκυση μεσεγχυματικών κυττάρων (mesenchymalstemcells– MSCs), μακροφάγων και ινοβλαστών καθώς και τον πολλαπλασιασμό κυττάρων και την σύνθεση πρωτεινών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, που βελτιώνουν την διαδικασία επούλωσης.

Ο οστικός μυελός περιέχει ένα σύνθετο μίγμα αιμοπεταλίων, ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων, πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα και πρόδρομα κύτταρα μη αιμοποιητικών σειρών. Αιμοπετάλια και μη αιμοποιητικά πρόδρομα κύτταρα μπορούν να απομονωθούν με την διαδικασία της αναρρόφησης και φυγοκέντρησης μυελού των οστών. Τα μη αιμοποιητικά πρόδρομα κύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε μεσεγχυματικά κύτταρα (MSCs). Διάφορες τεχνικές συμπύκνωσης υλικού αναρρόφησης μυελού των οστών (BMA) απομονώνουν αιμοπετάλια και μεσεγχυματικά κύτταρα προσφέροντας την δυνατότητα θεραπείας αυξητικών παραγόντων και κυτταρικής θεραπείας από μία μοναδική ανατομική πηγή.  

Βλαστοκύτταρα

Τα βλαστοκύτταρα αποτελούν κύτταρα με ένα περαιτέρω στάδιο ωρίμανσης σε σχέση με τα γενετικά κύτταρα (germlayercells). Παρουσιάζουν τέσσερις ιδιότητες όπως την ικανότητα πολλαπλασιασμού, την ικανότητα διαφοροποίησης και ωρίμανσης σε διαφορετικές κυτταρικές σειρές, την ικανότητα κινητοποίησης σε καταστάσεις αγγειογένεσης και την δυνατότητα ενεργοποίησης και ελέγχου άλλων κυττάρων (παρακρινής δράση). Αν και όλες οι προαναφερόμενες δράσεις μπορεί να είναι χρήσιμες στην σύγχρονη ιατρική συνήθως χρησιμοποιούνται η δυνατότητα πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης και η ικανότητα έκκρισης αυξητικών παραγόντων και ρυθμιστικών ανοσολογικών παραγόντων. Μπορούν να απομονωθούν από οστικό μυελό, αρθρικό υμένα, περιόστεο και λιπώδη ιστό. Καθώς ωριμάζουν σε διακριτά μικροπεριβάλλοντα, κύτταρα από διαφορετικές ανατομικές περιοχές παρουσιάζουν μοναδικούς φαινότυπους και κυτταρικούς δείκτες. Τα μεσεγχυματικά κύτταρα του περιφερικού αίματος (peripheralbloodstremcell– PBSC) γνωστά και ως πρόδρομα κύτταρα του περιφερικού αίματος έχουν σύγχρονα προκαλέσει το ενδιαφέρον για ορθοπαιδικές εφαρμογές. Τα PBSCείναι ανώριμα μονοκύτταρα τα οποία υπάρχουν στην περιφερική κυκλοφορία και προέρχονται από τον οστικό μυελό. Φυσιολογικά υπάρχουν σε χαμηλό αριθμό στην περιφερική κυκλοφορία αλλά η παραγωγή και η περιφερική κυκλοφορία τους μπορεί να ενισχυθεί με την χρήση αναλόγων παραγόντων διέγερσης συσσωμάτωσης κοκκιοκυττάρων (granulocytecolonystimulatingfactorsanalogues). Εχουν χρησιμοποιηθεί στην αιματολογική ογκολογία και μεταμοσχεύσεις μυλού των οστών με δημοσιευμένα στοιχεία 12ετούς ασφαλούς και αποτελεσματικής χρήσης.

Κύτταρα ληφθέντα από μυελό των οστών, λιπώδη ιστό, περιόστεο, αρθρικό υμένα ή κύτταρα περιφερικού αίματος έχουν όλα καταδείξει την ικανότητα διαφοροποίησης σε οστεοκύτταρα, χονδροκύτταρα και κύτταρα της λιπώδους σειράς που μπορεί να είναι ιδιαιτέρως χρήσιμα σε πλήθος ορθοπαιδικών εφαρμογών.       

Ορθοπαιδικές εφαρμογές

Ρήξη τενόντων στροφικού πετάλου ώμου

Ολες οι σύγχρονες μελέτες καταδεικνύουν ότι δεν υπάρχει καθαρό πλεονέκτημα από την χρήση PRP’sως χειρουργικό συμπλήρωμα σε ανακατασκευή του στροφικού πετάλου. Τίθεται όμως θέμα τρόπου εφαρμογής και χρήσης αυτών των βιολογικών παραγόντων με ανάγκη περαιτέρω μελετών για καθορισμού βέλτιστου τρόπου χρήσης. Δεν υπάρχουν σύγχρονες μελέτες χρήσης οστικού μυελού (BMA) στην χειρουργική αποκατάσταση των ρήξεων του στροφικού πετάλου.

Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα από μελέτες σε ζώα όσον αφορά στην χρήση μεσεγχυματικών κυττάρων για ενίσχυση της επούλωσης του στροφικού πετάλου. Σύγχρονα έχουν χρησιμοποιηθεί τεχνικές γενετικής τροποποίησης των χρησιμοποιούμενων κυττάρων με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματα τεχνικών γενετικής τροποποίησης είναι ενθαρρυντικά, αποτελούν θεραπείες που εμπεριέχουν τεχνικές που απέχουν πολύ από τον απαιτούμενο ελάχιστο χειρισμό κυττάρων. Κατά συνέπεια τοποθετούνται στην κατηγορία βιολογικών παραγόντων υψηλού κινδύνου (highriskHCT/Ps). Ο συνδυασμός κυτταρικής θεραπείας με αυξητικούς παράγοντες αποτελεί μια άλλη υποσχόμενη τεχνική με καλά αποτελέσματα σε πειραματικά μοντέλα σε ζώα.  

Μηνισκικές βλάβες

Τα αποτελέσματα πειραματικών μελετών σε ζώα δεν είναι διαφωτιστικά ως προς την χρήση PRP’sκαι κυττάρων οστικού μυελού (BMA) σε μηνισκική ανακατασκευή. Υπάρχουν μελέτες με πρωτόκολλα ιατρογενών μηνισκικών ελλειμμάτων (punchdefects) και χρήση ικριωμάτων (scaffolds) για την εφαρμογή των PRP’s. Άλλες μελέτες έχουν καταδείξει την ικανότητα των μεσεγχυματικών κυττάρων να ενισχύουν την διαδικασία επούλωσης μηνισκικών βλαβών. Οι πειραματικές μελέτες σε ζώα όχι μόνο καταδεικνύουν την χρησιμότητα της χρήσης μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων σε επούλωση μηνισκικών ελλειμμάτων αλλά καθοδηγούν και την ανάπτυξη μεθόδων εφαρμογής των βλαστοκυττάρων. Μεγάλα ελλείμματα απαιτούν χρήση ικριώματος φορτισμένο με βλαστοκύτταρα. Μικρότερα ελλείμματα ή ενίσχυση συρραφής δεν απαιτούν την χρήση ικριώματος μιας και φαίνεται ότι τα κύτταρα μπορούν να παραμένουν τοπικά στην περιοχή της ανακατασκευής. Ένα βιολογικό προϊόν συνδυασμού ικριώματος και βλαστοκυττάρων εμπίπτει στην κατηγορία βιολογικών παραγόντων υψηλού κινδύνου.

Χόνδρινες βλάβες

Υπάρχει πληθώρα μελετών στην χρήση βιολογικών παραγόντων σε χόνδρινες βλάβες. Η χρήση οστικού μυελού (ΒΜΑ) έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε συνδυασμό με τεχνικές διέγερσης οστικού μυελού (μικροκατάγματα) σε πειραματικές μελέτες σε ζώα. Χόνδρινη ανακατασκευή έχει καταδειχθεί και σε μεμονωμένη χρήση μεσεγχυματικών κυττάρων. Άλλες μελέτες αποδεικνύουν ότι η χρήση διαφοροποιημένων κυττάρων προς την πλευρά των χονδροκυττάρων δεν είναι αποτελεσματική και απαιτείται η χρήση πιο ανώριμων κυττάρων για την καλύτερη ανακατασκευή των χόνδρινων ελλειμμάτων. Η χρήση ικριωμάτων δεν είναι επιτακτική μιας και έχει χρησιμοποιηθεί και η απευθείας ένεση κυττάρων στην άρθρωση του γόνατος σε συνδυασμό με τεχνικές διέγερσης μυελού με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Οι μετεγχειρητικές εγχύσεις είναι αποτελεσματικές στην εφαρμογή των βλαστοκυττάρων και ο χρόνος των εγχύσεων, ο συνδυασμός με υαλουρονικό οξύ καθώς και ο αριθμός των κυττάρων αποτελούν πολύ σημαντικούς παράγοντες. Βλαστοκύτταρα από λιπώδη ιστό (ASC) παρουσιάζουν δυνητική χρησιμότητα σε τεχνικές αναγέννησης χόνδρινου ιστού. Εχει καταδειχθεί υπεροχή των κυττάρων μυελού των οστών σε σχέση με τα κύτταρα λιπώδους ιστού όσον αφορά στην επάρκεια και ποιότητα της χονδρογένεσης.       

Οστεοαρθρίτιδα

Στην περίπτωση διαπιστωμένης οστεοαρθρίτιδας (ΟΑ), η ανακατασκευή των κατεστραμμένων ιστών δεν είναι δυνατή και στοχεύουμε στην βελτίωση της λειτουργίας, την ελάττωση του πόνου και την μείωση των φλεγμονωδών φαινομένων. Κλινική μελέτη εφαρμογής PRP’sσε ΟΑ γόνατος έχει καταδείξει ελάττωση του πόνου και βελτίωση κλινικών κλιμάκων αξιολόγησης (clinicalscores) σε 12μηνη παρακολούθηση. Παρ ’όλα αυτά η υπεροχή τους δεν έχει σαφώς καταδειχθεί σε σχέση με παράγωγα βελτίωσης του ιξώδους (viscosupplementation). Σε νεώτερους ασθενείς με μικρότερες βλάβες υπερέχουν τα PRP’sσε σχέση με το υαλουρονικό οξύ όσον αφορά στην ελάττωση του πόνου και την κλινική αξιολόγηση αλλά σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς παρουσιάζουν συγκρίσιμα αποτελέσματα.

Βιβλιογραφία

1. AnzAW, HackelJG, NilssenEC, AndrewsJR. Application of biologics in the treatment of the rotator cuff, meniscus, cartilage, and osteoarthritis.J Am Acad Orthop Surg. 2014 Feb;22(2):68-79.

2. Isaac C, Gharaibeh B, Witt M, Wright VJ, Huard J. Biologic approaches to enhance rotator cuff healing after injury.J Shoulder Elbow Surg. 2012 Feb;21(2):181-90.

3. Ong E, Chimutengwende-Gordon M, Khan W. Stem cell therapy for knee ligament, articular cartilage and meniscal injuries.Curr Stem Cell Res Ther. 2013 Nov;8(6):422-8.

4. Nixon AJ, Watts AE, Schnabel LV. Cell- and gene-based approaches to tendon regeneration.J Shoulder Elbow Surg. 2012 Feb;21(2):278-94.

5. Longo UG, Rizzello G, Berton A, Maltese L, Fumo C, Khan WS, Denaro V. Biological strategies to enhance rotator cuff healing.Curr Stem Cell Res Ther. 2013 Nov;8(6):464-70.